Події відбуваються в Сан-Франциско. Джилл Валентайн розбирається зі спалахом епідемії зомбі й новим Т-вірусом, Леон Кеннеді розшукує викраденого вченого Агентства передових оборонних дослідницьких проєктів США, а Клер Редфілд вивчає вбивства китів у затоці, здійснені рибою-чудовиськом. Заручившись допомогою Кріса Редфілда й Ребекки Чемберз, вони виявляють, що сліди доказів у всіх цих справах сходяться й ведуть до одного місця, острова Алькатрас, де оселилося нове зло, що чекає на їхнє прибуття.